Madoka Kaname dan sahabatnya Sayaka Miki adalah siswa sekolah menengah biasa di kota Mitakihara. Namun suatu hari, mereka bertemu dengan makhluk aneh mirip kucing bernama Kyuubey, yang mengaku bisa mengabulkan satu permintaan mereka. Sebagai gantinya, mereka akan menjadi gadis penyihir dan melawan kejahatan yang dilakukan oleh penyihir. Seorang gadis penyihir veteran di daerah tersebut, Mami Tomoe, memutuskan untuk menunjukkan kepada mereka cara berburu penyihir, sementara siswa pindahan misterius Homura Akemi memperingatkan mereka untuk tidak menerima kesepakatan Kyuubey, meskipun dia menolak untuk mengatakan alasannya.
Namun, setelah menyaksikan kenyataan brutal melawan penyihir, gadis-gadis itu memutuskan akan lebih aman untuk menolak tawaran Kyuubey. Tapi ketika gadis penyihir lain tiba di kota dan Sayaka memutuskan untuk membuat permintaan untuk membantu orang yang dia cintai, segalanya dengan cepat meningkat ketika mereka dihadapkan pada kenyataan pahit di balik kekuatan mereka dan harga tertinggi dari keinginan mereka.
